ما هو مرض الزهايمر وجيري جروبتروس (GNPs)

مرض الزهايمر هو السبب الأكثر شيوعًا للخرف ، وهو نوع من الخرف يسبب مشاكل في الذاكرة والتفكير والسلوك. عادة ما تتطور الأعراض ببطء وتتفاقم بمرور الوقت ، وتصبح شديدة بما يكفي للتدخل في المهام اليومية.مرض الزهايمر  حسابات 60 في المئة إلى 80 في المئة من حالات الخرف. والشيخوخة هي أكبر عامل خطر للعديد من الأمراض ، بما في ذلك مرض الزهايمر (AD) والسرطان.

Geroprotectors ، هو senotherapeutic يهدف إلى التأثير على السبب الجذري للشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر ، وبالتالي إطالة عمر الحيوانات. وقد حددت أبحاث Salk الجديدة الآن فئة فرعية فريدة من هذه المركبات ، يطلق عليها اسم geroneuroprotectors (GNPs) ، والتي هي المرشحين المخدرات AD وتبطئ عملية الشيخوخة في الفئران.

 

مرضى الزهايمر المخدرات (AD المخدرات) J147 CMS121 CAD31

 

سبب مرض الزهايمر

يعتقد الباحثون أنه لا يوجد سبب واحد لمرض الزهايمر. كيف تصاب بمرض الزهايمر؟ من المحتمل أن يتطور المرض من عوامل متعددة ، مثل الوراثة ونمط الحياة والبيئة. حدد العلماء العوامل التي تزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر. في حين أن بعض عوامل الخطر - العمر والتاريخ العائلي والوراثة - لا يمكن تغييرها ، تشير الأدلة الناشئة إلى أنه قد تكون هناك عوامل أخرى يمكننا التأثير فيها.

-عمر

أكبر عامل خطر معروف للإصابة بمرض الزهايمر هو التقدم في العمر ، لكن مرض الزهايمر ليس جزءًا طبيعيًا من الشيخوخة. بينما يزيد العمر من خطر الإصابة ، إلا أنه ليس سببًا مباشرًا لمرض الزهايمر.

يبلغ عمر معظم المصابين بهذا المرض 65 عامًا أو أكبر. بعد سن 65 عامًا ، يتضاعف خطر الإصابة بمرض الزهايمر كل خمس سنوات. بعد سن 85 عامًا ، يصل الخطر إلى ما يقرب من الثلث.

-تاريخ العائلة

عامل خطر قوي آخر هو تاريخ العائلة. أولئك الذين لديهم أحد الوالدين أو الأخ أو الأخت مع مرض الزهايمر هم أكثر عرضة للإصابة بالمرض. يزيد الخطر إذا كان أكثر من فرد واحد من العائلة مصابًا بالمرض.

- الوراثة (الوراثة)

يعرف العلماء أن الجينات معنية بمرض ألزهايمر. هناك فئتان من الجينات تؤثر على ما إذا كان الشخص يصاب بمرض: جينات خطر وجينات حتمية.

-إصابة بالرأس

هناك علاقة بين إصابة الرأس وخطر الإصابة بالخرف في المستقبل. احمِ عقلك عن طريق ربط حزام الأمان وارتداء الخوذة عند المشاركة في الرياضة و "حماية منزلك من السقوط".

اتصال الرأس

بعض من أقوى الأدلة تربط صحة الدماغ لصحة القلب. هذه العلاقة منطقية ، لأن الدماغ يتغذى من خلال إحدى أغنى شبكات الأوعية الدموية في الجسم ، والقلب مسؤول عن ضخ الدم عبر هذه الأوعية الدموية إلى الدماغ.

مرضى الزهايمر (المخدرات AD) المرشحين: J147 ، CMS121 ، CAD31

اليوم ، مرض الزهايمر هو في طليعة البحوث الطبية الحيوية. يعمل الباحثون على الكشف عن أكبر عدد ممكن من جوانب مرض الزهايمر وأنواع الخرف الأخرى. سلط بعض التقدم الملحوظ الضوء على كيفية تأثير مرض الزهايمر على الدماغ. الأمل هو أن هذا الفهم الأفضل سيؤدي إلى علاجات جديدة. العديد من الأساليب المحتملة قيد التحقيق حاليا في جميع أنحاء العالم.

فوائد فقدان الوزن المخدرات 2,4- دينيتروفينول (DNP) في كمال الاجسام

بدأ مختبر البيولوجيا العصبية الخلوية في سالك بمواد كيماوية موجودة في النباتات أظهرت خواصًا طبية: فيزيتين ، وهو منتج طبيعي مشتق من الفواكه والخضروات ، والكركمين ، من الكركم بالكاري. من هذا ، قام الفريق بتجميع ثلاثة المخدرات م المرشحين على أساس قدرتها على حماية الخلايا العصبية من سميات متعددة المرتبطة الدماغ في السن. وأظهر المختبر أن هؤلاء المرشحين الاصطناعية الثلاثة (المعروف باسم CMS121 ، CAD31 و J147) ، وكذلك fisetin و curcumin ، تقليل العلامات الجزيئية للشيخوخة ، فضلا عن الخرف ، وتمديد متوسط ​​عمر الفئران أو الذباب.

الأهم من ذلك ، أثبتت المجموعة أن المسارات الجزيئية التي يشغلها هؤلاء المرشحون لعقاقير مكافحة الإغراق هي نفسها مثل اثنين من المركبات الاصطناعية الأخرى التي تم بحثها جيدا والتي من المعروف أنها تطيل عمر العديد من الحيوانات. لهذا السبب ، واستناداً إلى نتائج دراساتهم السابقة ، يقول الفريق أن fisetin والكركمين ومرشحي الأدوية الثلاثة الذين يناهضون ميثيل ألبيين يستوفون جميعًا تعريف "geroneuroprotectors".

تقوم دراسات أخرى في المختبر بتحديد ما إذا كانت هذه المركبات لها تأثيرات على الأعضاء خارج الدماغ. "إذا كانت هذه الأدوية لها فوائد لأنظمة الجسم الأخرى ، مثل الحفاظ على وظائف الكلى وصحة العضلات بشكل عام ، يمكن استخدامها بطرق إضافية لعلاج أو الوقاية من أمراض الشيخوخة" ، كما يقول شوبرت.

- عقار الزهايمر (عقار AD) المرشّح: J147

الكركمين، المكون الرئيسي للكاريم الهندي التوابل الكاري ، هو مركب متعدد المراحل التي تقلل من الالتهابات ، وإنتاج ROS ، وسمية الأميلويد ، و excitotoxicity ، وهي فعالة جدا في نماذج القوارض من م. ومع ذلك ، فإن الكركمين لديه نشاط عصبي منخفض للغاية ، وتوافر حيوي ضعيف ، وضيق في اختراق الدماغ. لتحسين النشاط العصبي واستقرار التمثيل الغذائي للكركمين ، استخدمنا الكيمياء التكرارية القائمة على SAR لتحسين الخصائص الدوائية وفي نفس الوقت زيادة فعاليتها وجوانب أنشطتها البيولوجية. في البداية تم تعديل نظام diketo عالي الجودة من الكركمين إلى pyrazole لجعل CNB-001 ، مع تحسين الاستقرار ونشاط اعصاب فوق الكركمين. كشف الاستكشاف المنهجي للمجموعات على ثلاث حلقات فينيل من CNB-001 أن مجموعات الهيدروكسيل ليست ضرورية للنشاط في فحوصات الفحص السبعة. وأدت إضافة مجموعتي ميثيل إلى حلقة البيالوزول المرفقة بحلقة فينيل إلى CNB-023 مع تحسين الفاعلية على CNB-001. ومع ذلك ، فإن CNB-023 شديد الحساسية للدهون (cLogP = 7.66) ، والمركبات ذات درجة دسم عالية لها التزامات متعددة. للحد من شحوم البشرة وتحديد الحد الأدنى من المتطلبات الهيكلية للنشاط ، تم إزالة واحدة من مجموعتي سيناميل وأدى تحسين مزيد من التحسين إلى جزيء صغير قوي للغاية J147. J147 هو 5-10 مرات أكثر فعالية في جميع فحوصات الفحص مثل CNB-001 ، في حين أن الكركمين لديه نشاط قليل أو معدوم في أي مقايسة. J147 ليست قوية فقط ولكن أيضا لديها خصائص فيزيائية جيدة (MW = 350 ، cLogP = 4.5 ، tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) وقد درست على نطاق واسع في نماذج العمر المعتادة و AD حيث لديها فعالية علاجية المعلقة.

مرضى الزهايمر المخدرات (AD المخدرات) J147 CMS121 CAD31

شخص ما قلق من أن J147 يمكن أن يتحلل إلى أمينات / هيدرازينات عطرية يمكن أن تكون مسرطنة. لاستكشاف هذا الاحتمال ، تمت دراسة الاستقرار الأيضي لـ J147 في الميكروسومات ، وفي بلازما الفأر ، وفي الجسم الحي. تبين أن J147 لا يتحلل (1146963-51-0) إلى الأمينات العطرية أو الهيدرازينات ، حيث أن السقالة مستقرة بشكل استثنائي ، وأنه يتم تعديلها إلى اثنين أو ثلاثة من الأيضات التأكسدية في الإنسان ، والماوس ، والفئران ، والقردة ، والكلب الصغير. لفحص سلامة هذه الأيضات ، قمنا بتوليف كل الأيضات المجهرية الكبدية البشرية الثلاثة وقمت بمعاينتها للنشاط البيولوجي في فحوصات الوقاية العصبية. لا شيء من هذه الأيضات سامة ، والعديد من الأيضات لها أنشطة بيولوجية مماثلة لتلك الخاصة بـ J147.

- عقار الزهايمر (عقار AD): CMS121

CMS121 هو مشتق من fisetin. على مدى السنوات القليلة الماضية ، أظهرنا أن الفلافونويد فيستين هو جزيء نشط عن طريق الفم ، وقائي للأعصاب ، ويعزز الإدراك في العديد من النماذج الحيوانية لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي. يحتوي Fisetin على نشاط مضاد للأكسدة مباشر ويمكنه الحفاظ على مستويات GSH داخل الخلايا تحت الضغط. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي fisetin على نشاط عصبي ومضاد للالتهابات. تشير هذه المجموعة الواسعة من الإجراءات إلى أن fisetin لديه القدرة على تقليل فقدان الوظيفة العصبية المرتبطة باضطرابات متعددة. ومع ذلك ، فإن تركيزه EC50 المرتفع نسبيًا في المقايسات القائمة على الخلية (2-5 ميكرومتر) ، ودرجة تحمُّل الدهون المنخفضة (cLogP 1.24) ، وارتفاع tPSA (107) ، وضعف التوافر البيولوجي ، كلها عوامل محدودة فيزيتين لمزيد من التطوير كعقار مرشح.

مرضى الزهايمر المخدرات (AD المخدرات) J147 CMS121 CAD31

كان التحدي يتمثل في تحسين فاعلية fisetin في مسارات متعددة وقائية للأعصاب مع تغيير خصائصه الفيزيائية والكيميائية في نفس الوقت لتكون أكثر اتساقًا مع تلك الخاصة بأدوية الجهاز العصبي المركزي الناجحة (الوزن الجزيئي ≤ 400 ، cLogP ≤ 5 ، tPSA ≤ 90 ، HBD 3 ، تم استخدام طريقتين مختلفتين لتحسين fisetin. في البداية ، تم تعديل مجموعات الهيدروكسيل المختلفة بطريقة منهجية للتخلص من مستقلبات الكبريتات / الجلوكورونيدات المحتملة. في النهج الثاني ، تم تغيير سقالة الفلافون إلى الكينولين ، مع الحفاظ في نفس الوقت على العناصر الهيكلية الرئيسية للفيستين. وباستخدام نهج اكتشاف الدواء متعدد العناصر ، قمنا بتوليد عدد من المشتقات ذات الأنشطة المعززة بشكل كبير في التأكسج الواقي للأعصاب وفي فحوصات إقفار المختبر. تم الاحتفاظ بثلاثة أنشطة إضافية من fisetin في المشتقات ، بما في ذلك الحفاظ على GSH ، وتثبيط تنشيط عديد السكاريد الشحمي البكتيري (LPS) الناجم عن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ، وتمايز خلايا PC7 ، وهو مقياس للنشاط التغذي العصبي. مشتق الفلافون CMS-12 ومشتق الكينولون CMS-140 أقوى بـ 121 و 600 مرة ، على التوالي ، من الفيسيتين في مقايسة نقص التروية (الشكل . وبالتالي ، من الممكن الحفاظ على الصفات متعددة العناصر للبوليفينول مع تحسين الخصائص الفيزيوكيميائية والدوائية للمركب.

- عقار الزهايمر المرشّح: 31 دولار كندي

كانت كل التأثيرات الفسيولوجية المتعددة لـ CAD31 مواتية في سياق منع بعض الأحداث السامة في الأمراض العصبية التنفسية المرتبطة بالشيخوخة.

CAD31 هو دواء مرشح لمرض الزهايمر (AD) تم اختياره على أساس قدرته على تحفيز تكرار الخلايا العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية وكذلك في الفئران APPswe / PS1ΔE9 AD. لتحريك CAD-31 نحو العيادة ، أجريت تجارب لتحديد خصائصه الوقائية العصبية والدوائية ، وكذلك لتقييم فعاليته العلاجية في نموذج فأر صارم لمرض الزهايمر.

يحتوي CAD31 على خصائص اعصاب قوية في ست تجارب خلايا عصبية متميزة تحاكي السميات التي لوحظت في الدماغ القديم. تظهر الدراسات الدوائية والسمية الأولية أن CAD31 هو مخترق الدماغ والأمان على الأرجح. عند إطعام الفئران القديمة APPswe / PS1ΔE9 AD التي تظهر أعراض بدءا من سن 10 لشهور 3 أشهر إضافية في نموذج علاجي للمرض ، كان هناك انخفاض في عجز الذاكرة والتهاب الدماغ ، فضلا عن زيادة في التعبير عن بروتينات متشابك. أظهرت بيانات التمثيل الغذائي لجزيء صغير من الدماغ والبلازما أن التأثير الرئيسي لـ CAD-31 يتركز على استقلاب الأحماض الدهنية والالتهاب. أظهر تحليل مسار بيانات التعبير الجيني أن CAD-31 كان له تأثيرات كبيرة على تشكيل المشبك ومسارات التمثيل الغذائي للطاقة AD.

في الختام

تركز مجموعة البحث الآن على الحصول على اثنين من إجمالي الناتج القومي في التجارب السريرية على البشر. مشتق الفيزتين ، CMS121 ، هو حاليا في دراسات علم السموم الحيوانية المطلوبة لموافقة ادارة الاغذية والعقاقير لبدء التجارب السريرية. مشتق الكركمين ، J147، تحت مراجعة إدارة الغذاء والدواء للبدلات لبدء التجارب السريرية لمرض الزهايمر أوائل العام المقبل. وتخطط المجموعة لدمج علامات كيميائية حيوية للشيخوخة في التجارب السريرية للتأثير على التأثيرات المحسّنة geroprotective. ويقول الباحثون إن اكتشاف هذه الأدوية المرشحة للمخدرات يثبت نموذج اكتشاف الأدوية الذي طوروه كطريقة معقولة لتحديد المزيد مركبات GNP سيساعد على تعزيز الشيخوخة الصحية. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تسريع كبير في خط أنابيب الأدوية لعلاج أمراض الشيخوخة التي لا يوجد لها علاج في الوقت الحالي.

1 الإعجابات
المشاهدات 44606

ربما تحب أيضا

التعليقات مغلقة.